m6米乐娱乐官网正版下载:指南·标准·共识│儿童神经系统疾病糖皮质激素治疗专家系列建议之六——进行性假肥大
发布时间:2022-08-16 12:38:01

  原标题:指南·标准·共识│儿童神经系统疾病糖皮质激素治疗专家系列建议之六——进行性假肥大型肌营养不良的治疗

  指南·标准·共识│儿童神经系统疾病糖皮质激素治疗专家系列建议之六——进行性假肥大型肌营养不良的治疗

  制定专家(按单位首字汉语拼音顺序排序):姜玉武、吴晔(北京大学第一医院);蒋莉、洪思琦(重庆医科大学附属儿童医院);周水珍、李文辉(复旦大学附属儿科医院);朱雯华(复旦大学附属华山医院);陈燕惠、胡君(福建医科大学附属协和医院);艾戎(贵州医科大学附属医院);刘艳(华中科技大学同济医学院附属同济医院);韩蕴丽(广西医科大学第一附属医院);梁建民(吉林大学第一医院);方方、杨欣英(首都医科大学附属北京儿童医院);路新国(深圳市儿童医院);孙丹(华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院);高峰、毛姗姗(浙江大学医学院附属儿童医院);禚志红(郑州大学第一附属医院);王华(中国医科大学附属盛京医院);彭镜、张慈柳、杨丽芬、潘邹(中南大学湘雅医院)

  DMD患儿需要多学科、多系统管理,其治疗包括药物治疗、运动功能康复、呼吸系统及心脏疾病治疗、外科矫形、营养管理、心理关怀以及晚期的支持治疗。近年来,DMD疾病修正治疗进展迅速,包括外显子跳跃、针对无义突变的通读、迷你蛋白基因转导以及基因编辑等治疗手段,其中已有部分药物,如Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen、Translarna等在少数国家批准上市。此外还有许多药物正在临床试验阶段。但是目前由于疾病修正治疗可及性的问题,临床上对DMD治疗的常规药物仍是糖皮质激素(glucocorticoid,GC)。目前GC在国际上DMD治疗中的应用逐年递增,数据显示在美国GC应用从1991年19.6%增长至2005年44.1%[1]。2017年欧洲TREAR-NMD项目研究结果显示GC在欧洲DMD群体中应用已逾50%[2]。尽管关于GC的规范应用已在国内多个指南与共识中提出,然而国内只有不足40%的医生会给DMD患儿处方GC,其中只有23%的医师应用GC符合共识规范[3]。因此,为规范国内儿科医师应用GC治疗DMD,本文依据国内外最新指南及共识就常见问题提出相关建议[4-8]。

  1.2临床特点DMD患儿Dystrophin蛋白完全或严重缺失,症状重。根据其自然病史特点,可将DMD的病情进展分为5个阶段,依次是症状前期、早期独走期、晚期独走期、早期不能独走期以及晚期不能独走期[6]。在症状前期大多数患儿主要表现为运动发育延迟,一般没有明显步态异常,可有腓肠肌肥大,血清肌酸激酶(serum creatine kinase,sCK)多高于正常值10~20倍以上。部分患儿可单纯因体检发现肝功能异常、肌酶增高或阳性家族史而被早期诊断。多数患儿于3~4岁(一般在5岁前)开始出现肢体无力,进入早期独走期,其四肢肌群以近端起始逐渐萎缩,行走姿势异常,呈鸭步、踮脚,仍可爬楼梯,腰椎出现前凸,sCK在此阶段可达峰值。7岁左右患儿病情进展加速,进入晚期独走期,跑步、爬楼梯等运动功能逐步丧失,部分患儿可出现膝关节挛缩甚至髋关节的半脱位或脱位。当患儿下肢肌力进一步下降时,开始进入早期不能独走期,大部分在9~10岁(少数可于8岁前)丧失独立行走能力,但仍可保留独坐、扶站或短距离扶走等运动能力,并开始出现渐进性脊柱侧弯,腓肠肌逐渐萎缩。此阶段可无明显心脏症状,但辅助检查超声心动图、心脏磁共振成像(MRI)可提示心脏结构及功能异常。在晚期不能独走期阶段(通常在14~15岁后)患儿开始失去独坐能力,双上肢活动逐渐受限,并出现心肌病以及呼吸功能障碍、夜间低通气、睡眠呼吸紊乱等,往往因肺部感染而诱发呼吸系统和(或)心脏循环系统衰竭,最终死亡。此外,DMD患儿可合并非进行性认知障碍,如智力障碍、孤独症谱系障碍、学习困难和注意缺陷多动障碍等。

  BMD患儿仍保留少量Dystrophin蛋白表达或表达功能异常蛋白,与DMD相比起病年龄晚,多在5~15岁出现症状,临床受累程度相对较轻。BMD患儿运功功能倒退较为缓慢,一般在青春期仍能保持独立行走能力。心脏受累是BMD患儿主要临床表现,绝大部分患者存活年龄超过50岁。

  女性携带者常无临床症状,部分携带者可由于X染色体双等位基因纯合突变或非随机失活等机制而出现症状。其症状一般较轻微,与BMD患儿相类似,53%的女性携带者有sCK升高;27%会出现心肌受累,表现为左心室扩张或扩张型心肌病;19%可出现上肢及肩胛带肌为主的轻中度肌无力[11-12]。

  2.1GC治疗的意义GC可以有效延缓运动功能丧失,降低脊柱侧弯风险,稳定肺功能、延迟心肌病进展和提高生存率。

  2.2GC适应证及应用时机GC治疗DMD为超说明书用药,治疗前应结合患儿年龄,充分评估其肌肉功能、潜在风险以及目前运动发育水平,并与患儿家长充分沟通及签署知情同意书。对于年龄小于2岁或运动发育仍在进步的患儿,不建议使用GC治疗。若无明显禁忌证,早期独走期患儿经评估如已经进入平台期或倒退期,与家长充分沟通后建议应开始使用GC治疗。近期部分研究结果提示[13],早期使用GC可延迟运动功能减退,因而少数临床医师会在患儿3岁时开始使用GC,但其有效性尚未确定。对于病程进入中晚期已经丧失行走能力的患儿,GC使用的获益尚无确切定论。有研究显示[2,8,14],GC可预防脊柱侧弯及稳定心肺功能,但患儿合并严重肺部疾病或心力衰竭时,使用GC可能会带来更多副反应,因而需要诊治医生进行充分的个体化评估。

  对于BMD患儿,其运动发育虽然较正常儿童缓慢,但仍有持续进步。尽管有研究报道了GC在BMD患儿中可能有维持肌肉功能、延长行走时间及保护心肺功能的作用,但其结果需更多高质量临床数据证实[15-16]。考虑到GC在BMD患儿中获益与风险尚不明确,因而暂不建议BMD患儿使用GC。

  2.3GC使用种类国内外指南对GC使用的种类尚无明确推荐,大多数以使用醋酸泼尼松为主。地夫可特(Deflazcort)是一种新型糖皮质激素,属于甲泼尼龙的衍生物,2017年2月被美国食品药品监督管理局(FDA)批准,成为第二个被批准治疗DMD的药物。较常用的醋酸泼尼松而言,其所导致的不良反应更小,特别在体重控制方面,但有增加白内障的风险。然而,地夫可特费用较高,增加了DMD患儿家庭经济负担,且尚未在国内上市,目前国内使用并不广泛。此外,目前有一种GC的替代物Vamorolone,与GC结合在同一受体上,可以改变其下游活性,具有与GC相同的抑制肌肉细胞炎症作用,同时可以减轻GC所产生的副反应[17],目前尚在临床试验IIb阶段,有一定的应用前景。

  2.4GC使用剂量推荐醋酸泼尼松(或醋酸泼尼松龙)使用剂量为0.75mg/(kg·d),地夫可特的等效剂量为0.9mg/(kg·d)。对于不能独立行走患儿,醋酸泼尼松剂量应减为0.3~0.6mg/(kg·d)。应用GC时,应定期监测患儿不良反应以及评估潜在风险。如无明显不良反应,醋酸泼尼松最大剂量可达30mg/d(地夫可特36mg/d)。如使用GC后出现不耐受和严重不良反应,用量减少25%~33%,并于1个月后再重新评估。重新评估后,如仍无法耐受,用量可再减少25%[醋酸泼尼松最小有效剂量为0.3mg/(kg·d)]。如仍无法耐受甚至准备停用激素,可考虑改用间歇疗法,即醋酸泼尼松0.75mg/(kg·d),使用10d停10或20d。如主要不良反应为体重增加或行为异常,可考虑周末疗法,即周六、周日各服用醋酸泼尼松5mg/(kg·d)。间歇疗法和周末疗法不作为常规推荐。

  2.5GC使用疗程及减停使用GC应长期坚持,不能随意减停,同时注意补充钙剂、维生素D及钾,与家长充分沟通并进行卫生宣教,控制患儿饮食并适量运动。长期使用GC会导致下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。因此患儿如需停用时,要逐渐减停,避免出现急性肾上腺皮质功能不全或肾上腺危象。GC减停应遵循PJ Nicholoff 激素减停协议[18]:每2周减量20%~25%;减量至接近生理剂量时[醋酸泼尼松3mg/(m2·d),地夫可特3.6mg/(kg·d)]时改为服用氢化可的松12mg/(kg·d),分3次服用;接着每2周减量20%~25%至氢化可的松2.5mg隔日一次,维持2周后减停;在停用GC的3个月后进行ACTH刺激试验,如皮质醇峰值<20 nmol/L,则应在遭遇应激事件(如严重疾病、重大创伤及手术)时使用应激剂量的氢化可的松[30~50mg/(kg·d),严重应激事件时可增加至100mg/(kg·d)],并在1~2月内重新评估;在未行ACTH刺激试验期间,遭遇应激事件时应使用应激剂量的氢化可的松。

  2.6不良事件和处理原则使用GC超过6~18个月最常见不良反应为肥胖、多毛及库欣面容,其他潜在不良反应包括:痤疮、矮小、青春期延迟、异常行为、免疫和下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制、高血压、糖耐量降低、胃肠道功能异常、白内障、青光眼、骨质疏松、骨折风险增高以及肌红蛋白尿等。

  GC治疗前应完成儿童计划免疫接种,特别是水痘疫苗、麻疹疫苗等减毒活疫苗,同时应排除潜在结核感染。当患儿使用大剂量GC(醋酸泼尼松20mg/d或等效GC)时,应避免接种活病毒疫苗及减毒活疫苗。治疗过程中应密切监测上述不良反应,指导家长参与管理,控制饮食,以优质蛋白为主,避免高碳水化合物及高脂肪饮食,积极控制体重。如患儿体重难以控制,可以考虑改用地夫可特以降低GC带来的体重增加风险;合理适量运动,避免高强度运动;减少每日盐摄入量,预防高血压;定期评估监测患儿行为情绪;每年眼科随诊监测,如发现白内障等,可将地夫可特等效替换为醋酸泼尼松;定期行骨密度及血25(OH)-VitD检测。如25(OH)-VitD水平为20~31nmol/L时,应口服补充25(OH)-VitD 1000IU ,每日2次,如低于20nmol/L时,剂量应增加至2000IU,每日2次,3个月后复查血25(OH)-VitD水平,同时建议补充膳食钙及鼓励负重运动。